Sydäninfarkti ja sydämen vajaatoiminta ovat hoitojen kehittymisestä huolimatta edelleen tappavia ja alihoidettuja sairauksia. Uusia potentiaalisia lääkehoidon kohteita ja tautiriskiä ennustavia geenitekijöitä voidaan tunnistaa perustutkimuksen laajoilla seulontamenetelmillä, selviää LL Juho Helisteen Turun yliopistossa tarkastettavassa väitöstutkimuksessa. Tutkimuksessa tunnistettiin lupaavia, suoraan lääkityskohteiksi sopivia sydänsoluissa esiintyviä molekyylejä.

Sepelvaltimotauti ja siitä aiheutuva sydäninfarkti ovat maailman yleisimpiä kuolinsyitä. Lisäksi sydämen vajaatoiminta, joka ilmaantuu usein juuri sepelvaltimotaudin seurauksena, johtaa edelleen usein muutamassa vuodessa kuolemaan. Näiden tautitilojen hoito on kehittynyt viimeisten vuosikymmenten aikana huomattavasti, mutta silti hoidoissa on useita parantamisen kohteita.

– Osana sydäninfarktin hoitoa pyritään palauttamaan sydämen heikentynyt verenkierto normaaliksi. Verenkierron palauttaminen on välttämätöntä, mutta se aiheuttaa itsessään sydämelle stressitilan, jota sanotaan iskemia-reperfuusiovaurioksi. Tämän vaurion estoon ei ole toistaiseksi onnistuttu kehittämään kliiniseen käyttöön asti päätynyttä hoitoa, Juho Heliste kertoo.

Toisaalta sydämen vajaatoiminnan geneettinen tausta on toistaiseksi melko heikosti tunnettu, vaikka tiedetään, että noin viidesosa tautiriskistä on perinnöllistä. Geenitaustan valottaminen voi auttaa löytämään uusia hoitokohteita ja ennustamaan paremmin yksilöllistä tautiriskiä.

Heliste etsi sydäninfarktiin liittyvän reperfuusiovaurion lääkehoitokohteita seulomalla laajasti sydänsolumalleja ja sian sydännäytteitä. Soluja ja sikojen sydämiä altistettiin hapenpuutteelle, millä simuloitiin sydäninfarktin aiheuttamaa iskemia-reperfuusiovauriota.

Väitöstutkimuksessaan Heliste tarkasteli sian sydännäytteiden avulla solujen pinnalla esiintyvien reseptorityrosiinikinaasien eli RTK-molekyylien perhettä. RTK:t osallistuvat solujen hengissä selviytymiseen ja jakautumiseen, minkä vuoksi ne ovat lupaavia lääkehoitokohteita solutuhoa aiheuttavassa sydäninfarktissa.

– Havaitsimme, että RTK-perheeseen kuuluvan ROR1-molekyylin aktiivisuus laski sydänsoluissa infarktin yhteydessä. Sydänsoluviljelmien avulla osoitimme, että ROR1:n toiminnan lisähiljentäminen paransi sydänsolujen elossapysymistä, Heliste selventää.

Heliste hyödynsi lääkevaikutuskohteiden etsimisessä myös nykyaikaisia seulontamenetelmiä, joita on käytetty runsaasti syöpätutkimuksessa, muttei juurikaan sydänsairauksien tutkimuksessa.

– Lääkkeellisen ja geneettisen seulonnan yhdistettynä tuloksena havaitsimme, että EGFR-reseptori, joka myös kuuluu RTK-perheeseen, on lupaava hoitokohde. Osoitimme seeprakalamallin avulla, että sydän selviytyy iskemia-reperfuusiovauriosta paremmin, kun sitä lääkitään alun perin syövän hoitoon kehitetyllä EGFR-estäjälääkkeellä, gefitinibillä, Heliste kertoo.

Sydämen vajaatoiminnan geneettistä riskitekijää tutkittiin geenisaksien avulla

Tutkimuksessa Heliste etsi myös sydämen vajaatoiminnalle altistavia geneettisiä riskitekijöitä suomalaisesta FINRISKI-aineistosta. Seulonnan tuloksena löytyi TRIM55-geenin muunnos, jota tutkittiin tarkemmin Nobel-palkinnon voittanutta CRISPR-geenisaksitekniikkaa hyödyntäen.

– Pystyimme tämän uuden, tarkan metodin avulla tutkimaan geenimuunnoksen vaikutuksia sydänsoluissa ja seeprakalan sydämessä. Tulosten valossa vaikuttaa siltä, että kyseinen geenimuunnos voi heikentää sydämen supistumista ja altistaa sydänsolujen liikakasvulle, mitkä ovat sydämen vajaatoiminnan keskeisiä syntymekanismeja, Heliste avaa tuloksia.

Vaikka tutkimuksessa löydettiin useita lupaavia sydäninfarktin ja sydämen vajaatoiminnan hoitokohteita ja riskitekijöitä, matka perustutkimuksesta kliiniseen käyttöön on vielä pitkä. Helisteen tutkimuksen yhtenä lähtökohtana oli kuitenkin tulosten suora sovellettavuus.

– Yksilöllistyvä lääkehoito ja alihoidetut sydämen tautitilat vaativat tämänkaltaisia uusia molekyylitason löydöksiä. Tulosten kliinistä hyödyntämistä auttaa se, että osa tutkituista molekyyleistä on myös syöpätutkimuksen kuumia kohteita, joita vastaan on jo kehitetty kliiniseen käyttöön soveltuvia estäjälääkkeitä. Niiden kohdistaminen sydäntauteihin onkin suoraviivaisempaa kuin lääkekehityksen aloittaminen täysin nollasta, Heliste toteaa.

Heliste esittää väitöskirjansa Screening of Novel Therapeutic Targets and Risk Alleles for Cardiac Disorders julkisesti tarkastettavaksi Turun yliopistossa perjantaina 27. marraskuuta kello 12 (Turun yliopisto, PharmaCity, Pha 1 -luentosali).

Väitöstä voi seurata etäyhteyden välityksellä.

Vastaväittäjänä on professori Katriina Aalto-Setälä (Tampereen yliopisto) ja kustoksena professori Klaus Elenius (Turun yliopisto). Tilaisuus on suomenkielinen. Väitöksen alana on lääketieteellinen biokemia ja genetiikka.

Koronavirustilanteen vuoksi väitöstilaisuuden yleisömäärä paikan päällä on korkeintaan 50 henkilöä.

Väitöskirja on julkaistu sähköisenä.

Aamuset-kaupunkimedia (AKM)